Perturbateurs endocriniens : essayons d’y voir plus clair

Contribution du Dr. Jean-Pierre Cravedi, Toxicologue, ancien directeur de recherches INRAE

L’hypothèse selon laquelle les substances chimiques auxquelles nous sommes exposés sont à l’origine de dysfonctionnements hormonaux et entraînent de ce fait des troubles de la santé a été largement évoquée dans le monde scientifique au cours des 30 dernières années et abondamment relayée dans les médias.

A l’origine, cette hypothèse repose majoritairement sur quatre types de travaux :

• Des observations sur les espèces sauvages montrant un lien de cause à effet entre l’exposition à une ou plusieurs substances chimiques et des effets sur la reproduction ou le développement, se traduisant, au final, par une réduction très significative des populations. C’est le cas par exemple des bulots de la mer du nord décimés dans les années 1980 par le tributyl-étain (la substance active des peintures antisalissures destinée aux coques des bateaux) ou encore des alligators mâles du lac Apopka en Floride en raison d’une forte exposition aux pesticides organochlorés (Tohmé et al., 2010¹).
• Les données recueillies sur les conséquences d’une exposition in utero à un estrogène de synthèse, le diéthylstilbestrol (DES). Ce médicament, prescrit aux femmes enceintes entre 1950 et 1977 pour prévenir les fausses couches et les complications de grossesse, a provoqué stérilité, cancer du vagin et de nombreuses anomalies utérines chez les jeunes femmes dont la mère avait reçu du DES durant la grossesse.²
• Les effets chez l’animal utilisé en laboratoire de substances capables d’interférer avec le système endocrinien et de provoquer un impact sur les fonctions de l’organisme régulées par ces hormones. Par exemple, de nombreux travaux menés chez le rat ont montré que certains phtalates tels que le di-butyl-phtalate, le butyl-benzyl-phtalate ou le diéthylhexylphtalate étaient capables de diminuer la production de testostérone (effet anti-androgénique), entraînant de ce fait des troubles de la fertilité et du développement.³
• Les études épidémiologiques tentant d’établir un lien entre l’exposition à une ou des substances chimiques et des troubles hormono-dépendants, tels que l’impact du Dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT, polluant organique très stable et persistant) et de ses métabolites sur le développement ou la lactation ou encore des polychlorobiphényles (PCB) sur la fonction thyroïdienne.⁴

La combinaison de ces données initiales, acquises pour la plupart entre 1975 et 1990, a été à l’origine de la notion de perturbation endocrinienne en 1991 à l’occasion de la conférence de Wingspread (Wisconsin, Etats-Unis). Plusieurs milliers de publications scientifiques parues sur le sujet entre 1990 et 2010, en particulier sur l’impact sur la santé des perturbateurs endocriniens (PE) ont conduit l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) à les définir comme « une substance ou un mélange de substances, qui altère les fonctions du système endocrinien et de ce fait induit des effets néfastes dans un organisme intact, chez sa progéniture ou au sein de (sous)-populations. » Cette définition a été endossée par la Commission Européenne en 1999.

Comment agissent les PE ?

Le système endocrinien est basé sur un réseau de glandes endocrines, capables de produire des hormones, et de tissus cibles de ces hormones, répartis dans différents organes. Les hormones, qui sont pour l’essentiel transportées par la circulation sanguine, permettent une régulation fine de différentes fonctions de l’organisme telles que la reproduction, la croissance, le développement ou encore le métabolisme de l’organisme. Parmi les éléments du système endocrinien figurent en particulier l’hypothalamus, l’hypophyse, les glandes thyroïdes et parathyroïdes, les seins, le pancréas, les glandes surrénales, les ovaires, les testicules (figure 1).

Cet ensemble, à la fois complexe, multi-interactif et fragile, peut être perturbé par des substances extérieures à l’organisme et de ce fait entraîner des dysfonctionnements de ses fonctions essentielles. Historiquement, ce sont les œstrogènes et les androgènes (respectivement hormones femelles et mâles) qui ont fait l’objet des premières observations et qui ont abouti à la prise de conscience des scientifiques, des pouvoirs publics et plus largement des citoyens, de la nécessité de mieux connaître la perturbation endocrinienne. Depuis une dizaine d’années, d’autres hormones/cibles ont été explorées et ont conduit à élargir considérablement la problématique des PE. En particulier, de nombreuses publications ont fait état d’agents chimiques susceptibles d’avoir une incidence sur la fonction thyroïdienne, les régulations métaboliques ou encore le développement cérébral en interférant avec les hormones qui régulent ces équilibres.

Figure 1 : Les systèmes endocriniens, masculin et féminin, et les principales hormones susceptibles d’être affectées par les perturbateurs endocriniens. Illustration inspirée de la Plateforme Pepper

La complexité de la problématique des PE repose non seulement sur la diversité des cibles concernées, mais également sur la multiplicité des modes d’action de ces substances. En effet, le mécanisme par lequel les hormones entraînent une réponse physiologique repose pour l’essentiel sur la liaison de l’hormone sur son ou ses récepteurs cellulaires. Ces récepteurs sont quelques fois comparés à une serrure dans laquelle l’hormone viendrait se loger en faisant office de clef et provoquer une action.

Dès lors, il est aisé d’imaginer qu’un PE peut interférer sur le système hormonal en se substituant à l’hormone véritable et en imitant son action. On parle alors d’un effet mimétique ou agoniste de la substance. Il est également envisageable, pour reprendre l’image évoquée plus tôt, que la substance vienne bloquer la « serrure », empêchant l’hormone de se fixer à son récepteur et rendant impossible son action. On est alors en présence d’un effet antagoniste de la substance.

Outre ces types de mécanismes via les récepteurs hormonaux, les PE peuvent également altérer la synthèse, le transport, ou encore la dégradation des hormones. L’ensemble de ces modes d’action est illustré dans la figure 2.

Figure 2 : Principaux modes d’action des perturbateurs endocriniens

Plusieurs facteurs ajoutent à la complexité de ces mécanismes et rendent délicate l’interprétation des données. En premier lieu, le fait qu’une même hormone puisse provenir de différents organes et agir sur des tissus cibles différents qui ne réagissent pas forcément aux mêmes doses circulantes représente une première difficulté. Par exemple, l’œstradiol, œstrogène principalement synthétisé dans les ovaires et qui est nécessaire au maintien de la fertilité et des caractères sexuels secondaires chez la femme est également produit dans le placenta et dans une bien moindre mesure dans les testicules. Il existe en outre non pas un mais plusieurs récepteurs aux œstrogènes qui ne conduisent pas aux mêmes effets, et enfin, ces récepteurs sont localisés dans différents tissus qui sont parfois sans lien direct avec les organes de la reproduction, ce qui complexifie la compréhension des mécanismes d’action de ces récepteurs et donc des substances susceptibles de les affecter.

Citons par exemple la présence de récepteurs aux œstrogènes dans l’intestin qui jouent sur sa perméabilité et par conséquent sur sa fonction d’absorption des nutriments et de barrière vis-à-vis des agresseurs biologiques et chimiques. Par ailleurs, pour rester dans le registre des composés œstrogénomimétiques, le bisphénol A (qui intervient dans la composition de certains plastiques ou résines) est capable de se lier aux récepteurs des œstrogènes et de ce fait, entraîner le même type de réponse que les hormones femelles, mais il peut également bloquer le récepteur aux androgènes c’est-à-dire celui qui répond aux hormones mâles telles que la testostérone.

Ces modes d’action multiples, parfois variables en fonction de la dose, sont loin d’être exceptionnels. Les PCB (polychlorobiphényles, autrefois majoritairement utilisés comme isolants électriques ou fluides caloriporteurs, mais toujours présents dans l’environnement et la chaîne alimentaire) agissant en tant que tels ou après avoir été transformés dans l’organisme, sont capables non seulement d’agir sur différents récepteurs hormonaux, mais également sur la synthèse, le transport ou la dégradation d’hormones telles que les hormones sexuelles, thyroïdiennes, surrénaliennes ou métaboliques.⁵

Quels sont les PE et où les trouve-t-on ?

Il est difficile de réaliser un inventaire des PE. Ils sont présents dans de nombreux objets et produits de la vie courante (détergents, produits ménagers, biocides, cosmétiques, produits alimentaires, emballages, matériels médicaux, jouets, etc.) et on en découvre de nouveaux en permanence.

Parmi les familles de produits les plus concernées, citons :

• Les pesticides : insecticides (ex : DDT, chlordécone, endosulfan, pyréthrinoïdes), herbicides (ex : atrazine, linuron, 2,4 D), fongicides (ex : bénomyl, manèbe, zinèbe, hexachlorobenzène, épiconazole)
• Les métaux lourds : cadmium, plomb, mercure
• Les produits utilisés en cosmétique : parabènes, benzophénones
• Les produits industriels : alkylphénols, bisphénols, phtalates, perchlorates, PFAS
• Les contaminants : dioxines, PCB, hydrocarbures aromatiques polycycliques
• Les substances naturelles : phytoestrogènes (ex : génistéine, coumestrol), mycotoxines (ex : zéaralénone)

Rappelons également que de nombreux médicaments tels que les contraceptifs ou certains anti-cancéreux et notamment ceux qui permettent de traiter les cancers hormono-dépendants sont nécessairement des PE puisque leur mode d’action intervient sur le système hormonal.

Quels sont les effets sur la santé ?

Une grande partie des études sur les PE ont tout d’abord mis en évidence des troubles de la fertilité et de la reproduction (baisse de la qualité du sperme, augmentation de la fréquence d’anomalies du développement des organes reproducteurs ou de la fonction de reproduction, abaissement de l’âge de la puberté), ainsi que des effets sur le développement, ou encore un impact sur les cancers hormono-dépendants, comme les cancers du sein ou de la prostate⁸. Plusieurs travaux ont également établi un lien entre perturbation endocrinienne et endométriose.⁹ Les données scientifiques plus récentes suggèrent qu’ils peuvent altérer le fonctionnement de nombreux autres organes et fonctions de l’organisme (altération du système immunitaire, troubles de la thyroïde, maladies hépatiques, etc…). Des troubles du neuro-développement comme l’autisme, la baisse de quotient intellectuel ou des troubles métaboliques comme le diabète ou l’obésité sont également suspectés d’être associés à une exposition aux PE¹⁰. Des atteintes de la physiologie osseuse, cutanée ou oculaire ont également été signalées¹¹.

Néanmoins, le lien de cause à effet entre l’action d’un PE et ses effets néfastes chez la population générale est difficile à établir en raison du fait que les pathologies liées à la perturbation endocrinienne, généralement chroniques, sont pour la plupart multifactorielles.⁵ Santé publique France considère que 21 effets sanitaires des PE sont à surveiller en priorité.¹² Parmi eux, six effets de la santé reproductive (cryptorchidie, hypospadias, puberté précoce, cancer du testicule, altération de la qualité du sperme et endométriose), auxquels s’ajoutent l’infertilité et la diminution de la fécondité. Ont également été retenus des effets métaboliques (surpoids et obésité, maladies cardiovasculaires, diabète de type 2 et syndrome métabolique), des troubles du neuro-développement de l’enfant (troubles du comportement, déficit intellectuel et troubles du déficit de l’attention), des cancers (cancer du sein, cancer de la prostate, lymphomes et leucémies chez l’enfant), et l’asthme.

La singularité des PE en matière d’évaluation du risque

Les PE ont quelques particularités qui justifient qu’ils occupent une place à part en matière d’évaluation du risque.

Tout d’abord, bien qu’ils ne soient pas les seuls dans ce cas, leurs effets peuvent survenir à de très faibles doses, ce qui n’est pas surprenant puisqu’ils miment souvent les hormones qui ont la propriété d’agir à d’infimes concentrations.

Ensuite, plus que la dose ou la durée, c’est la période d’exposition qui joue un rôle déterminant. La « fenêtre » d’exposition la plus sensible pour une majorité de PE est la période périnatale, c’est-à-dire celle qui couvre la vie fœtale et la petite enfance. Elle est à l’origine de la plupart des effets attribués à certains phtalates ou bisphénols, par exemple. La puberté est également une période de vulnérabilité vis-à-vis des PE.

Par ailleurs, conformément à l’hypothèse de Barker qui veut que ce qui se passe pendant le développement prénatal a un impact direct sur la santé et le développement de maladies chroniques à l’âge adulte, les effets des PE peuvent apparaître longtemps après l’exposition. L’exemple du DES cité plus tôt en est une illustration.

Au-delà de ces impacts différés, des travaux expérimentaux menés chez les rongeurs avec des PE tels que la vinchlozoline, un fongicide aujourd’hui interdit, le bisphénol A ou encore certains phtalates montrent que les effets observés chez l’individu exposé peuvent se transmettre sur plusieurs générations (effets multigénérationnels ou transgénérationnels). Les mécanismes impliqués sont probablement d’ordre épigénétique, c’est-à-dire font intervenir des modifications de l’expression des gènes sans changement de la séquence d’ADN.

La cinquième particularité concerne les courbes doses-réponses non monotones qui ont été mises en évidence dans plusieurs études expérimentales concernant les PE. Les toxicologues ont coutume de dire que c’est la dose qui fait le poison, en d’autres termes que les effets sont d’autant plus accentués que la substance toxique est administrée à de fortes doses. Lorsque l’on reporte ces résultats sur un graphique, on parle alors de courbe monotone qui permet de dériver aisément une dose sans effet et donc de proposer un seuil au-dessous duquel il n’y a pas de risque. En revanche, pour quelques PE, il peut arriver que des doses faibles aient des effets plus importants, voire opposés, à ceux de doses plus fortes, ce qui entraîne des courbes doses-réponses en forme de U ou en forme de U inversé et remet en cause les méthodes habituelles d’évaluation du risque. Toutefois, une analyse approfondie de la littérature scientifique menée par l’Autorité Européenne de Sécurité Sanitaire des Aliments (EFSA) et de plusieurs agences nationales d’évaluation du risque dont l’Anses pour la France, suggère que ce phénomène est davantage l’exception que la règle.¹³

Enfin, les « cocktails » de PE peuvent donner lieu à des effets synergiques ou potentialisateurs, c’est-à-dire que l’effet du mélange peut être supérieur à celui de chacune de ses composantes prises individuellement. Si cet effet n’est pas spécifique aux PE, il a été particulièrement mis en avant dans ce cas en raison des multiples cibles sur lesquels ils peuvent agir. L’exploration des mécanismes à l’origine de ces synergies a démontré que des interactions sont possibles au sein même des récepteurs sur lesquels les PE se fixent.¹⁴

Que sait-on de l’exposition humaine aux PE ?

Les PE sont abondamment répartis dans notre environnement. Dans la population générale, l’exposition peut se faire de nombreuses manières.

Figure 3 : Les perturbateurs endocriniens, des expositions multiples.

1. Thomé M, Cravedi JP et Laudé V. Des polluants hormonaux, Pour la Science N°396 — octobre 2010.
2. Fillion E, Torny D, un précédent manqué : le Distilbène® et les perturbateurs endocriniens. Contribution à une sociologie de l’ignorance, Sciences Sociales et Santé, Vol. 34, n° 3, septembre 2016
3. Silano V, Barat Baviera JM, Bolognesi C, et al. Update of the risk assessment of di-butylphthalate (DBP), butyl-benzyl-phthalate (BBP), bis(2‑ethylhexyl)phthalate (DEHP), di-isononylphthalate (DINP) and di-isodecylphthalate (DIDP) for use in food contact materials. EFSA J. 2019 Dec 11;17(12):e05838.
4. Cravedi JP, Narbonne JF. Données récentes sur l’évaluation des dangers liés à la présence de PCB dans l’alimentation, cité dans l’avis de l’AFSSA du 8 avril 2003. Décembre 2002. Disponible sur www.afssa.fr
5. https://www.hcsp.fr/explore.cgi/adsp?clef=1176
6. https://echa.europa.eu/fr/ed-assessment
7. https://edlists.org/
8. Darbre PD. The history of endocrine-disrupting chemicals. Current Opinion in Endocrine and Metabolic Research 2019, 7:26 – 33
9. Dutta S, Banu SK, Arosh JA. Endocrine disruptors and endometriosis. Reprod Toxicol. 2023 Jan;115:56 – 73.
10. Gore, AC., La Merrill, MA, Patisaul, HB, et al. Endocrine Disrupting Chemicals : Threats to Human Health. The Endocrine Society and IPEN. February 2024. ISBN # 978 – 1‑955400 – 23‑7
11. Shulhai AM, Palanza P, Street, ME. Current Evidence on the Effects of Endocrine-Disrupting Chemicals (EDCs) on Bone Growth and Health. Expo Health 16, 1001 – 1025 (2024). https://doi.org/10.1007/s12403-023 – 00607‑3
12. https://www.santepubliquefrance.fr/les-actualites/2023/vers-un-elargissement-de-la-surveillance-des-effets-sanitaires-des-perturbateurs-endocriniens
13. Beausoleil et al, 2016. Review of non-monotonic dose-responses of substances for human risk assessment. EFSA supporting publication 2016:EN-1027. 290pp
14. https://presse.inserm.fr/leffet-cocktail-des-perturbateurs-endocriniens-mieux-compris/41920/
15. https://sante.gouv.fr/sante-et-environnement/risques-microbiologiques-physiques-et-chimiques/article/perturbateurs-endocriniens
16. https://www.oecd.org/en/publications/guidance-document-on-standardised-test-guidelines-for-evaluating-chemicals-for-endocrine-disruption-2nd-edition_9789264304741-en.html
17. https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.2903/j.efsa.2018.5311
18. https://www.epa.gov/pesticides/epa-rebuilds-endocrine-disruptor-screening-program-soliciting-public-comment-new